写的是布斯地亚一家七代人充满神奇色彩的坎坷经历和马贡多这个小镇一百多年来从兴建、发展、鼎盛乃至消亡的历史。作品内容复杂，人物众多，情节离奇，手法新颖，深刻地反映了哥伦比亚乃至整个拉美大陆的社会和历史，本小说也是魔幻现实主义的代表作，被誉为“廿世纪最伟大的小说”。

何塞。阿卡迪奥。布恩地亚和表妹乌苏拉结了婚。乌苏拉怕生下长有猪尾巴的孩子，不肯和丈夫同房。邻居普罗登肖嘲笑布恩地亚不通人道，两人决斗。普罗登肖被长矛刺中咽喉，顿时毙命。从此，死者的鬼魂缠着布恩地亚一家。夫妇俩只得远走他乡，村里一些年轻人也跟着去了。他们翻山越岭，长途跋涉了两年多，终于在人烟绝迹的一条小河边定居建村，并取名为马贡多。
几年之后，马贡多人口增至300人。每年3月，总有一伙吉卜赛人到村里来，带来村民们从未见识过的磁铁、望远镜、放大镜等新鲜玩意儿，最后，还送来了一座炼金试验室。布恩地亚对炼金着了迷，成天足不出户，埋头捣鼓。
小儿子奥雷良诺跟着布恩地亚整天泡在试验室里。大儿子何塞。阿卡迪奥不久跟一个经常来家帮活并用纸牌算命的女人庇拉发生了性关系。后来他又看中了一个吉卜赛姑娘，不辞而别，远走高飞。乌苏拉四处寻找，五个月后也没找到，但带回来一大群移民，还找到了与外界联系的通道。马贡多从此繁荣起来。布恩地亚夫妇收养了一个小女孩，取名雷蓓卡。不料，这女孩患有会传染的不眠症，不久，全家、全村的人都得了此病并丧失记忆。幸亏老吉卜赛人墨尔基阿德斯来到村里，配制药水，为人们治好了病。
布恩地亚因孩子长大，人口增多，决定扩建新房，门面漆成白色。这时新任镇长莫科特命令所有房子都要刷成蓝色。老布恩地亚一怒之下，把镇长赶走。后来双方妥协，莫科特一家住了下来。
奥雷良诺爱上了镇长未成年的小女儿雷梅苔丝，两人结了婚。但雷梅苔丝不久病死。此后，奥雷良诺便天天和岳父打牌，消磨时间。其时，适逢保守党和自由党竞选。莫科特倾向保守党，奥雷良诺同情自由党。自由党和保守党打了起来。保守党军队开到马贡多，占据学校做司令部，严厉搜查武器，枪毙自由党分子。奥雷良诺带人冲进学校，杀了保守党军官和士兵，委派侄儿阿卡迪奥（即其兄何塞。阿卡迪奥之子）镇守马贡多，自己则投奔自由党梅迪纳将军的部队。不久，成为全国闻名的奥雷良诺上校。
自由党战败，奥雷良诺上校被捕并被判处死刑；正要执刑之际，被其兄何塞。阿卡迪奥救出，然后两人一起再去解救梅迪纳将军。他们赶到军中，将军已经被害。大家便推选奥雷良诺为加勒比海革命军司令。但是何塞。阿卡迪奥却在家里突然被枪打死，不知是他杀还是自杀。
10月初，奥雷良诺率兵打回马贡多，守军司令蒙卡达被俘。革命法庭将所有参与抵抗的保守党人判处死刑。奥雷良诺这时忽然厌烦战争。经过一年多的斡旋，保守党和自由党终于签订了停战协定。奥雷良诺却用手枪自杀，但侥幸重伤未死。伤愈后，他闭门不出，在家里做金制的小鱼。
这时，奥雷良诺上校在外从军时生的17个儿子都到马贡多来了，他们带来了外地的工业技术，办起了工厂。他的侄孙何塞。阿卡迪奥第二也招了一批工人，从事挖河道、修码头等工程。马贡多逐渐现代化，通了火车，有了电灯。
有一个美国人到马贡多来，吃了这里生产的香蕉，研究了这里的土地和气候条件之后走了。不几天，来了一大批带着家属的外国技术人员，铁皮屋顶的房子盖起来了，土地被铁丝网圈起来了，马贡多变成了一个香蕉种植园。
美国佬在马贡多专横跋扈，草菅人命。奥雷良诺上校极为气忿，心想总有一天要把孩子们武装起来赶走这群外国佬，但这时掌握市政大权的美国老板布朗已下令把他的17个孩子统统杀掉。总统致电慰问，镇长送来花圈。奥雷良诺上校极为颓丧，从此关在屋子里做金制小鱼，做满17个化掉再重做。一天，到一棵大栗树下小便，死在那里。
工会组织香蕉工人举行大罢工。政府派兵镇压。他们杀了3000人，把尸体装上200节车皮，运到海岸，丢进大海。之后，下了四年十一个月零两天的大雨，香蕉园一片汪洋，马贡多回到田园荒芜的状态。末了，布恩地亚家族最后一代人———个长有猪尾巴的婴儿被蚂蚁吃掉，而马贡多也在一阵旋风中消失。

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