结直肠癌的基因筛查有什么用？有必要做吗？

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结直肠癌是属于胃肠道中常见的恶性肿瘤，由于早期症状不明显，往往不易被察觉。近年来，结直肠癌的发病率和死亡率逐年增加。

研究显示，结直肠癌的预后与分期密切相关。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的20~40岁青年直肠癌患者，其5年生存率分别为87.9%、75.4%、51.3%、8.0%；

60~80岁的老年患者5年生存率分别为91.9%、69.8%、52.8%、6.6%。因此，早期诊断是提高结直肠癌预后的关键。

癌症的基因标志物检测被认为是目前最有效的预警方式，而结直肠癌发生过程中各个阶段存在明显基因改变的累积效应。

结直肠癌基因检测目前已经进入结直肠癌治疗的规范流程里。那么，做这个到底有什么意义呢？简单来讲，可以说有3个重要的意义。

用于判断预后

在临床中经常会发现，虽然都是结直肠癌，但有些病人的恢复情况很好，有些病人的预后则很差。怎么回事呢？又该如何事先进行预判呢？

研究表明，通过基因检测手段可以早期发现这个问题：

确定为结直肠癌时，推荐检测错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2）表达情况。

确定为无法手术切除的结直肠癌时，建议检测K-ras、N-ras、BRAF 基因状态。

结直肠癌患者中有K-ras、N-ras、BRAF基因突变者，往往预后就比较差。

指导后续治疗药物的选择

结直肠癌治疗上首选根治性手术切除，但单纯手术治疗5年生存率小于50%，近一半术后患者出现复发或转移。为降低复发和转移风险，绝大多数患者术后需要接受化疗或者靶向药物治疗。

通过基因检测指导肿瘤患者术后药物治疗已成为大趋势。对于复发或转移性结直肠癌，在治疗前推荐检测肿瘤K-ras、N-ras、BRAF基因状态。

目前，治疗晚期或转移性结直肠癌使用的化疗药物：5-Fu/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等。靶向药物主要包括西妥昔单抗、贝伐珠单抗和瑞格非尼等。

不同的基因检测结果意义不同，所以不同的患者选择的药物和治疗方案也不同。尤其对于靶向药物更是如此。例如，对于K-ras、N-ras、BRAF 基因野生型患者，一线治疗右半结肠癌中VEGF 单抗（贝伐珠单抗）的疗效优于EGFR 单抗（西妥昔单抗），而在左半结肠癌中EGFR 单抗疗效优于VEGF 单抗。

备注：部分药物在中国未上市

对于人群的筛选

有散发的结直肠癌，也有家族性的结直肠癌。遗传性结直肠癌发病率占总体结直肠癌发病率的6% 左右，比如林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病、黑斑息肉综合征等。

以林奇综合征为例。林奇综合征通常被称为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），是一种遗传性疾病，是由父母遗传给孩子的基因突变引起的。患有林奇综合征的人患结肠直肠癌的风险为70%-80%，患者只能通过频繁的筛查和预防来尽量避免结直肠癌。

家族性结直肠癌中的林奇综合征，可通过检测MMR可以进行初步判断。因此，基因检测对于人群筛选非常关键。

总结：K-ras基因是结直肠癌患者抗EGFR靶向治疗前必须检测的首个分子标记物，也开启了结直肠癌基于分子亚型靶向治疗的里程碑，随后BRAF、MSI/MMR、PIK3CA等基因丰富了结肠癌的基因检测。

目前，已有多项研究证明进行多个相关基因的联合检测能为结直肠癌患者术后选用更敏感的药物治疗方案提供依据，增加治疗有效率，减少耐药，提高患者生活质量，延长生存期。然而，我国结直肠癌检测比例远远低于欧美国家。

不论是医生还是患者，关于基因检测在靶向治疗中的重要性的观念还需提升。此外，我国众多的基因检测公司以及能够开展基因检测项目的医院平台，大部分集中在一线和新一线城市，其他地区大部分肠癌患者可能没有条件接受基因检测并从靶向治疗中获益。相信随着我国医改的实施，未来也将在靶向基因检测领域颁布相关政策，让越来越多的患者受益。

来源：复旦大学中山医院肿瘤防治中心｜

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