乙肝在研新药ALG-125755，临床前大鼠猴子，高肝暴露及半衰期长

ALG-125755，是一种研究阶段的小干扰RNA（siRNA），已于2022年10月中旬开始第1期临床试验。2022年的美国肝病学会年会前（AASLD2022) ，研究人员把它的一项新临床前数据公布在美肝大会上。

乙肝在研新药ALG-125755，临床前大鼠猴子，高肝暴露及半衰期长

该临床前研究指，一种GALNAC-结合的siRNA ALG-125755，对慢性乙肝的非临床疗效、药理特征和药理/药效关系（PK/PD）的对比研究。慢性乙肝（CHB）是一个主要的全球健康问题。该病的高发病率强调了对CHB进行功能性治疗的必要性。研究人员表示，我们正在开发ALG-125755，它是一种N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的siRNA，目的是实现血清中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平的持续清除。

在感染了HBV基因型D的 HepG2.2.15 细胞中，测试了ALG-125755及其代谢产物 ALG-126144。在大鼠和猴子中，以1.5毫克/千克的单次短程静脉注射、以5-15毫克/千克的单次皮下注射（SC）剂量或以10-100毫克/千克/剂量的6次每周SC剂量后，得到PK参数。

在体外的血浆和小鼠肝脏匀浆中，以及在大鼠和猴子的血浆和组织中评估了化合物的代谢情况。样品通过液相色谱法（LC）-荧光检测或LC-质谱法进行分析。PK/PD的相关性是根据先前报道的腺相关病毒-乙型肝炎病毒(AAV-HBV)小鼠疗效研究进行的，其中10毫克/千克单剂量、5毫克/千克每隔一周或四周显示血清HBsAg的显著和持久下降（Fitzgerald等人海报编号SAT386，EASL 2022）。根据体内疗效研究的数据，使用群体PK模型对稳态人体肝脏浓度进行预测。

研究结果表明，ALG-125755能有效地抑制HBsAg的释放，在细胞中的半数最大有效浓度（EC50）为≤10.8 pM。ALG-126144与ALG-125755具有等效性。

在大鼠和猴子中，ALG-125755在单次皮下注射给药后迅速被吸收和分布，血浆半衰期短（约2-3小时）。在这两个物种中，均观察到了较高的肝脏暴露量，其半衰期较长，大鼠为6.8天，猴子为26.4天，缓慢下降。

血浆暴露量随着剂量的增加而增加，重复给药时没有积累。在单次和重复给药后，都观察到组织浓度的剂量依赖性增加。基于AAV-HBV小鼠模型研究的PK/PD分析，达到99%（EC99）和99.9%（EC99.9）HBsAg抑制的有效肝脏浓度预计分别为 6.1μg/g 和 16.7μg/g。猴子的肝脏半衰期较长，这表明人类可以采用每月一次或更少次数的给药方案。

研究结论：ALG-125755表现出理想的临床前药理学、PK特性和较长的肝脏半衰期，有利于人类每月或较低频率的剂量给药。ALG-125755正被推进到用于功能性治愈CHB的临床开发。

小番健康结语：目前，ALG-125755的1期临床试验已经开启，是在健康受试者（HV）中评价研究药物，该1期试验指ALG-125755-501 研究（临床试验编号：NCT05561530）。从以往和最近在美肝大会上公布的这种siRNA ALG-125755临床前数据来看，它的主要优势是，相比同类靶点其他siRNA，在动物试验中可以观察到ALG-125755的给药频率有望更少，这在进入人体临床试验时，也有利于较低给药频率以实现持久抑制HBsAg。

siRNA ALG-125755的1期试验在慢性乙肝受试者部分，Aligos公司计划将在2023年初启动，以及未来如若1期顺利完成的前提下，Aligos公司计划把siRNA ALG-125755联用其他机制药物来观察是否可以实现目标！