陈忠教授团队最新研究成果在Journal of Controlled Release杂志上发表
近期，陈忠教授团队在癫痫药物治疗的策略研究方面取得新成果，在《Journal of Controlled Release》在线发表了题为“Electro-responsive micelle-based universal drug delivery system for on-demand therapy in epilepsy”的研究论文。该研究利用多学科交叉技术，针对癫痫发作时大脑异常放电的疾病特征和药物治疗中多类型药物递送的需求特点，首次设计了一种电场敏感的适用于多种抗发作药物的普适性胶束纳米递药系统，为癫痫药物按需治疗提供了一种新策略。
癫痫是一种脑内异常同步化放电导致的神经系统疾病，全球发病率约为0.7%，其发病特征为病程长、不自主、易反复。由于癫痫发作时间的不确定性，患者需要长期、定时服用抗发作药物。这不仅会造成药物毒副作用增加，并且有约30%的患者会对药物耐受，导致难治性癫痫。因此，如何以最低给药剂量实现癫痫发作的精准治疗是该领域的研究重点。课题组前期针对癫痫发作异常放电的病理特征，设计了基于电场敏感纳米水凝胶和纳米聚合物的脑靶向纳米递药系统用于癫痫电响应药物治疗，相关成果已发表在Science Advances, Angewandte Chemie International Edition, Signal Transduction and Targeted Therapy, Neurotherapeutics等期刊上，并获得多项国家发明专利授权。研究表明，现有递药系统能够实现苯妥英钠等水溶性抗发作药物分子的脑靶向递送与响应释放，但对其他抗发作药物的递送效果欠佳。临床研究表明，癫痫发作类型多种多样，不同类型癫痫需要服用特定抗发作药物进行治疗。因此，为了进一步拓展癫痫电响应药物治疗的应用范围，课题组在前期研究基础上，继续深入探索通用型的电响应纳米递药系统。
本研究以维生素E聚乙二醇琥珀酸酯-二茂铁甲酸二聚体（TPGS-Fc）与泊洛沙姆407嵌段共聚物（Poloxamer 407）自组装形成的纳米胶束（TFP）为递药系统，选用三种具有不同分子结构的常见抗发作药物（苯妥英钠PHT、地西泮DZP、卡马西平CBZ）作为模型药物进行实验。首先，研究通过透射电子显微镜、动态光散射和体外载药与释药等实验明确了纳米胶束的理化性质和药物释放行为。结果表明，该纳米胶束能有效负载三种抗发作药物；密度泛函理论计算表明二茂铁甲酸的加入提高了胶束对于抗发作药物分子的亲和性；在200 μA、10 min电刺激后，PHT、DZP和CBZ在1 h内的药物释放量可达到62.7%、38.8 %和64.8%，以上结果提示该胶束系统具有递送多种抗发作药物的潜力。
为了进一步验证TFP递药系统的在体疗效，研究构建了急性、持续性和自发性三种整体癫痫模型，分别探究了负载PHT、DZP、CBZ三种抗发作药物在不同发作模型中的治疗作用。利用行为学观察、脑电记录、病理学分析等一系列研究手段，实验发现TFP胶束递药系统能分别提高PHT、DZP、CBZ三种抗发作药物在急性、持续性和自发性动物模型中的抗发作疗效，降低了三种特定发作类型中的癫痫治疗给药剂量。综上所述，该研究针对癫痫电响应药物治疗中药物使用种类的问题，设计了一种普适性的胶束纳米递药系统，初步实现了多种抗发作药物治疗的增效减毒，为癫痫治疗药物递送提供了新策略，也为其他中枢神经系统疾病的治疗提供了新思路。
本文第一作者为浙江中医药大学研究生张琪，博士后杨琳为共同第一作者，浙江中医药大学陈忠教授和吴迪研究员为本文的共同通讯作者。研究受到了国家重点研究计划、国家自然科学基金、中国科协青年人才托举工程和浙江省自然科学基金等项目的资助。
