译者简介
马彬广，理学博士，教授，博士生导师。华中农业大学信息学院生物信息学系主任。研究领域为：计算生物学、系统与合成生物学。主讲《系统与合成生物学》、《合成生物学实验》等课程。现任全国生物信息学会（筹）系统生物学专委会常务委员。
生物系统的许多特征已经被人们知道了很长一段时间，同样，系统生物学的许多概念和方法都源于其成熟的母学科，包括生理学、分子生物学、生物化学、数学、工程学和计算机科学。事实上，有人建议，19世纪的 科学家克劳德·伯纳德（Claude Bernard）可以被认为是第一个系统生物学家，因为他曾声称“应用 数学到自然现象是所有科学的目标，因为现象规律的表达总应该是数学式的”。一个世纪之后，路德维希·冯·贝塔朗菲（Ludwig von Bertalanffy）在一本书中回顾了他长达30年的努力，试图使生物学家承认活生命体的系统本性。同一时期，米哈伊洛·梅萨罗维克（Mihajlo Mesarović）使用了“系统生物学”一词并宣称“只有当生物学家开始基于系统理论中的概念问问题的时候，真正的进展……才会出 现”。同一年，《科学》杂志上的一篇书评展望到“……一个拥有其自身特色和力量的系统生物学研究领域”。几年之后，迈克·萨维奇（Michael Savageau）提出了一个用数学和计算的方式研究生物系统的时间表。
尽管有这些努力，系统生物学在数十年间依然没有成为主流。生物学依然远离数学、计算机科学和工程，主要是因为生物现象对于严格的数学分析而言看上去太过复杂，而数学被认为只可以应用到与生物不怎么相关的非常小的系统上。从头开始对生物系统进行工程化是不可能实现的，而且处于萌芽状态的计算机科学对生物学的贡献仅限于基本的数据管理。
那么，为什么现在系统生物学突然之间就跑到前台来了？任何一个好的侦探都知道答案：动机和时机。
动机就在于人们已经意识到，还原论思维和单纯的实验方法不足以应对复杂的系统。还原论的实验对于产生一个系统的特定组分或过程的细节信息很擅长，但它们通常缺乏描述、解释或预测涌现性质（emergent properties）的能力，而这些涌现性质不能从系统各个部分发现，而是存在于这些部分相互作用的网络中。生物学中充满了这样的例子。
几年前，森浩祯（Hirotada Mori）的实验室完成了汇编大肠杆菌单基因突变体目录的工作。然而，科学界仍然不能预测当该细菌遇到新的环境条件时会上调或下调哪些基因的表达。另一个关于系统涌现性质的很有挑战性的例子是中枢神经系统。尽管我们很清楚单个神经元中的动作电位是如何产生和传播的，但是我们不知道信息如何流动、记忆如何工作、疾病又是如何影响大脑功能发挥的。我们甚至不清楚，大脑中的信息是如何表征的。因此，虽然基于还原论的生物学已经极为成功且毫无疑问地继续作为未来发现的主要驱动力，但许多生物学家已经开始认识到，这一研究模式所带来的碎片化的细节信息需要系统整合与重构的新方法作为补充。
系统生物学的新发展机遇是三个科学前沿汇聚和协同作用（synergism）的结果。
※ 第一个前沿自然是关于生理、细胞、分子和亚分子水平的生物细节信息快速而大量的积累。针对特定现象的、目标明确的传统研究和几十年前完全不可能办到的大规模、高通量的研究并驾齐驱。这些研究包括全基因组范围的基因表达模式的定量化、大批量表达的蛋白质的同时鉴定、细胞代谢物的全面剖析、分子相互作用网络的描述、免疫系统的全局评估，乃至神经系统与人脑的功能扫描。这些令人兴奋的新技术正在产生着空前数量的高质量数据，等待系统地解读和整合。
▲ 现代高通量 分子生物学方法提供了前所未有的数量和质量的数据。例如，此处显示的热图表示在长期短日照（左两组） 和长日照（右两组）条件下小鼠中24h 节律基因的全基因组表达谱［引自Masumoto KM，Ukai-Tadenuma M，Kasukawa T，et al. Curr. Biol. 20（2010）2199-2206. 经Elsevier 许可］。
※ 第二个前沿是工程、 化学和材料科学深入创新的结果，这些学科已经可以为我们提供越来越多的探测、传感、成像和测量生物系统的技术，立刻就可以用于体内的精细测量。支持这些方法的检测工具正逐渐被微型化地制造出来，有时可以达到分子所在的纳米尺度，这些工作允许使用微量的生物材料进行诊断，而或许有一天，可以实现对单个活细胞的检测。这样小的装置将允许以一种非侵入式和无害的方式把传感与疾病治疗装置直接嵌入人体里面。生物工程和机器人技术正在使用一滴血来检测成百上千的生物标志物成为可能。甚至将自然界中的分子结构用于医学、给药和生物技术等领域的新目标正在变得可行。
▲ “蛋白质笼”是在生物纳米技术和纳米医学中有应用的粒子。这些颗粒是非常有趣的生物构件，因为它们可以自组装成各种不同的形状。这些生物纳米颗粒的特征可以进行遗传操作和微调，以用于生物医学中，如药物递送、基因治疗、肿瘤成像和疫苗开发［引自Lee LA & Wang Q. Nanomedicine 2（2006）137-149. 经Elsevier许可］。
※ 第三个前沿是数学、物理和计算机技术的协同进化，而这些技术比以往更强大并有了广泛得多的受众。想象一下，仅仅是几十年前，计算机科学家还在使用由光学读卡器进行读取的打孔卡！而如今，甚至出现了特定的计算环境，包括Mathematica和Matlab，还有各种可定制的标记语言（XML），如系统生物学标记语言（SBML）和AGML标记语言，后者是专门针对蛋白质组学中二维凝胶的分析所开发的语言。
▲ 过去40年来计算机能力、可访问性和用户友好性的进步是巨大的。不久前，计算机代码必须用打孔卡手动送入计算机（在Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported许可下使用该图，并略作修改）。
在如今这些更为高效的计算机技术出现之前， 甚至都不可能追踪记录生物系统的诸多成分，更别说分析它们了。但是在过去的几十年里，已经为计算方法建立了坚实的理论和数值基础，专门用于研究生物学和医学中的动态与自适应系统。现在这些技术正处在使分析和表达大型的、组织复杂的系统并以严格的方式研究其涌现性质成为可能的边缘。机器学习、数值分析和生物信息等方法允许人们从与给定任务无关的海量数据中挖掘和分析最有用的数据。算法的进步允许人们模拟和优化非常大的生物流量分布网络。计算机辅助的近似方法产生出对复杂非线性系统动力学前所未有的精细见解，如健康和生病的心脏的血流控制。新的数学、物理和计算方法正在使蛋白质折叠和目标位点与配基结合的预测成为可能。这些预测反过来又为特定的分子相互作用提供见解，并为最小化毒副作用的靶标用药提供了潜在的应用前景。
动机和时机的相遇使系统生物学变得有吸引力和可行。显而易见，相关领域以独特的方式相互补充，而它们之间的协同作用将彻底改变生物学、医学和许多其他领域，包括生物技术、环境科学、食品生产和药物开发。
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由美国Garland Science出版集团出版，美国乔治亚理工大学教授、杰出系统生物学家Eberhard O. Voit撰写的A First Course in Systems Biology第二版的中文译本《》（马彬广译．北京：科学出版社，2023.3）与大家见面了！因应系统生物学领域的迅速发展，第二版在保留第一版结构的基础上，重新安排了一些项目，添加了一些主题和新的例子。对系统生物学的产生背景及主要研究内容和研究方法进行了系统阐述，既涵盖系统生物学的基础知识，又指出了系统生物学领域的最新成果和发展方向。
本书第一版已经成为全世界70多个课程的必读或推荐教材。自出版以来，在国外亚马逊书店上的综合排名一直位列前茅，九成多（93%）的读者给出了4星以上的好评，其中，5星好评近七成（69%），其畅销和受欢迎程度可见一斑。
全书共15章，分别叙述系统生物学的背景及含义、数学建模介绍、静态网络模型、生物系统 动力学模型、生物模型中的参数估计方法、基因系统、蛋白质系统、代谢系统、信号转导系统、种群系统、系统整合分析案例、心脏组织系统模型、医学和药物开发中的系统生物学、生物系统的设计、系统生物学的新兴主题等内容。每章末尾附有习题、参考文献和拓展阅读。书中包含300余幅精心制作的插图，且各章含有专题，对主题相关知识进行补充介绍。
我们已经讨论了理解生物系统的必要性。但这究竟意味着什么？首先，这意味着我们应该能够解释生物系统如何工作，它们为何以我们所观察到的那样来构造，而不是呈现其他形式。其次，我们应该能够可靠地预测生物系统在未知条件下的响应行为。最后，我们应该能够把目标化的操作引入生物系统，按我们指定的方式改变它们的响应行为。
▲ 仅凭孤立部分的信息并不总能揭示系统的真实性质。一个关于6位印度盲人试图确定他们所接触的东西的故事，是对科学孤岛和缺乏良好沟通的危险的寓言。这个故事告诉我们，有效的沟通可以解决大量的复杂问题。在系统生物学中，这样的交流并不总是容易的，不仅要求掌握多个上位学科的术语，还需要内化生物学家、临床医师和数学家、计算机科学家、工程师等双方的思维方式。
这种理解的水平高得离谱，即便对于广大生物系统的一个很窄的特定领域来说，我们也需要很多年才能达到。完成这一任务的一个重要环节就是把实际的生物系统转化成计算模型，因为这一转化如果有效，将使我们可以进行近乎无限和相对便宜的分析。所获得的生物系统模型可归结为两类：第一类集中于特定的系统，包括所有的相关功能和数值细节；这类模型可以类比成飞行模拟器。第二类模型旨在帮助我们理解生物系统组织中那些基本和通用的特征；这类模型可以类比成基础几何学，它通过处理自然界中并不存在的理想化的三角形和圆形，为我们提供对世界空间特征有价值的理解。这两类模型指向大型谱系的两端。前一类模型会是大而复杂的，而后一类将会简化到可行。实践中，许多模型会介于这两个极端之间。
为了达成这些目标，《》分为三部分。
※ 第一部分以4章的篇幅介绍一组建模工具用来把生物现象转化成数学和计算模型，并诊断、优化和分析它们。
建模手段对应于生物系统的两大基本属性，即它们的静态结构和它们的动力学行为，也即它们随时间的变化。对于静态分析，我们将刻画和解释自然如何构建特定的系统，哪些部分直接或松散地相互连接。我们将看到不同类型的连接和交互的存在。一个重要的区别就是某些连接允许物质材料从一个源流向某个目标，而其他的连接仅用于传递系统的状态信息。在后者这种情况下，没有物质材料改变位置。就像一个广告牌，无论是数百人盯着它看，还是无人关注，它都不会发生变化一样，一个信号组件发送信号时，它自身并不会被改变。可以看出，某些连接是至关重要的，而另一些则是次要的。最后，存在一个非常有挑战性的问题，就是我们如何能够确定一个系统的结构。我们需要什么类型的数据来推断系统的结构，而这种推断的可靠性又如何。
系统的动力学极为重要，因为所有的生物系统都随时间变化。生物体跨越一生，其间会经历巨大的改变。即便不起眼的酵母细胞，也会在它们产生后代的地方留下道道伤疤，而一旦这些伤疤布满细胞表面时，它的生命也将落幕。我们可以轻而易举地在显微镜下看到这些变化，但更多的变化我们却看不到。基因表达模式、蛋白质的量、代谢物的组成，所有这些在生死之间都会发生巨大的改变。除了其一生中的正常变化，每个生物体都对环境中发生的快、慢变化进行响应，并相当快地适应新的状况。今天，我们可以观察和刻画一个细菌中的基因表达网络，而明天，这个网络在一些环境压力下或许已经发生改变。的确，细菌进化得如此之快，以至于通常所说的“野生型”已没有太大的意义。比静态方面犹有过之，生物系统的动态方面要求必须使用计算模型。这些模型帮助我们揭示，活着的系统是多么迷人，这不仅体现在它们的总体效率方面，也体现在动态响应和适应之间相互协调的精妙性方面。
不论是静态还是动态，某些模型设计和分析将以自底向上的方向进行，而另外一些模型则是按自顶向下的方向进行。然而，由于我们很少从最底部即单个原子开始，或者最顶端即与环境相互作用着的完整生物体的模型开始，系统生物学中绝大部分的建模策略，用诺贝尔奖得主西德尼·布伦纳（Sydney Brenner）的话来说，实际上都是“从中间开始的”（middle-out）。它们从两个极端的中间某处开始，或许是通路，或许是细胞。随着时间的推移，它们可能会被整合到更大的模型中，也可能会在细节上越来越完善。
※ 第二部分用5章的篇幅描述构成生物系统的分子清单。
对应于有机体的生物组织，一章介绍基因系统，一章介绍蛋白质，一章介绍代谢物，另有一章讨论信号转导系统，而该部分的最后一章描述种群的特征。很明显，所有这些章节都令人遗憾地不完整，不应作为真正生物学书的替代物。写它们的目的仅在于提供生物组件主要类别的一个概览，而这些生物组件是所有建模策略的基础。
※ 第三部分的5章内容则献给一些有代表性的案例研究，并展望了未来。
这些案例研究以某种方式突出了某些意义上具有代表性的生物系统的各个方面。第一章描述酵母中协调有序的胁迫响应系统，该系统同时运行在基因、蛋白质和代谢物的水平上。第二章演示了各种迥然不同的模型如何能被用于处理一个多尺度系统，即心脏的选定方面。第三章指出系统生物学如何能促进医学和药物开发。第四章阐释生物系统的自然设计及合成生物系统人工设计的方方面面。最后一章讨论系统生物学新兴领域和未来的发展趋势。
本文摘编自《系统生物学入门（原书第二版）》[（美）埃伯哈德·O. 沃伊特（Eberhard O. Voit）著；马彬广译．北京：科学出版社，2023.3]一书“1 生物系统”，有删减修改，标题为编者所加。
A First Course in Systems Biology
(Second Edition)
ISBN 978-7-03-074841-6
责任编辑：刘 丹 韩书云
本书可供国内包括生物、医学、制药、农林牧渔、生物信息、计算机、大数据等专业的本科生、研究生、教师和科研人员使用，也可供对系统生物学感兴趣的非专业人员参考阅读。
（本文编辑： 刘四旦）
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